Effect of ribosomal protein mutation on macrolide binding affinity in Staphylococcus aureus: A molecular docking study
DOI (Low Temperature Physics):
https://doi.org/10.1063/10.0042169Ключові слова:
Staphylococcus aureus ribosomal proteins, macrolides, protein-ligand complex, molecular docking, public healthАнотація
Золотистий стафілокок (S. aureus) — це поширений патоген людини, здатний спричиняти широкий спектр інфекцій — від легких шкірних уражень до тяжких ускладнень, особливо у випадку бойових поранень. Вірулентність цього збудника, його механізми уникнення імунної відповіді та стійкість до антибіотиків створюють серйозні труднощі для клінічного ведення пацієнтів і контролю інфекцій. Стійкість до макролідів здебільшого зумовлена механізмами, які знижують здатність цих антибіотиків зв’язуватися з їхніми мішенями. Метою дослідження було дослідити вплив мутацій у бактеріальних рибосомних білках на спорідненість зв’язування макролідів за допомогою методу молекулярного докінгу. Молекулярний докінг проводили з використанням програмного інструменту AutoDock Vina (v1.2.5). Тривимірні структури бактеріальних рибосомних білків було отримано з Банку даних білкових структур (PDB) (PDB IDs: 4WCE і 6WRU) (www.rcsb.org). Структури макролідів, зокрема еритроміцину B, еритроміцину C та олеандоміцину, було завантажено з бази PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/). Відібрані макроліди стикували з білками L6, L22 і L23 50S субодиниці рибосоми S. aureus. Візуалізацію результатів докінгу здійснювали в PyMOL та Discovery Studio 2024 Client. Молекулярний докінг показав, що досліджені макроліди взаємодіють з цільовими білками за допомогою сил Ван дер Ваальса, водневих та вуглецевоводневих зв’язків, а також гідрофобних контактів, при енергіях зв’язування в діапазоні від –6.1 до –8.2 ккал/моль. Еритроміцин C продемонстрував найвищу афінність зв’язування (–8.2 ккал/моль) з немутованим білком L23, переважно завдяки взаємодіям Ван дер Ваальса та гідрофобним контактам (Lys77, Val11, Arg9). Заміна Ile87Asp у С-кінцевій петлі L23 змінила конформацію пептидного вихідного тунелю 50S субодиниці рибосоми та знизила афінність еритроміцину C до –6.6 ккал/моль. Подібні зниження афінності зв’язування також спостерігалися для мутованих білків L6 і L22 незалежно від дослідженого макроліду. Хоча це дослідження базується на молекулярному докінгу, результати свідчать про те, що амінокислотні залишки пептидного вихідного тунелю немутованих рибосомних білків взаємодіють із макролідами з високою передбачуваною спорідненістю зв’язування. Мутації, асоційовані з резистентністю, характеризуються підвищеними показниками енергії зв’язування, що вказує на слабші передбачувані взаємодії. Отримані результати підкреслюють потенційну цінність подальшого вивчення мутацій рибосомних білків як шляху до розуміння та потенційного подолання резистентності до макролідів.
Посилання
1. T. J. Foster, FEMS Microbiol. Rev. 41, 430 (2017). https://doi.org/10.1093/femsre/fux007
2. T. Doan, L. Worden, A. Hinterwirth, A. M. Arzika, R. Maliki, A. Abdou, L. Zhong, C. Chen, C. Cook, E. Lebas, K. S. O’Brien, C. E. Oldenburg, E. D. Chow, T. C. Porco, M. Lipsitch, J. D. Keenan, and T. M. Lietman, N. Engl. J. Med. 383, 1941 (2020). https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002606
3. K. D. Lenz, K. E. Klosterman, H. Mukundan, and J. Z. Kubicek-Sutherland, Toxins 13, 347 (2021). https://doi.org/10.3390/toxins13050347
4. G. M. Knight, R. E. Glover, C. F. McQuaid, I. D. Olaru, K. Gallandat, Q. J. Leclerc, N. M. Fuller, S. J. Willcocks, R. Hasan, E. van Kleef, and C. I. Chandler, Elife 10, e64139 (2021). https://doi.org/10.7554/eLife.64139
5. D. Paul, M. Chawla, T. Ahrodia, L. Narendrakumar, and B. Das, Antibiotics 12, 1715 (2023). https://doi.org/10.3390/antibiotics12121715
6. C. Fyfe, T. H. Grossman, K. Kerstein, and J. Sutcliffe, Cold Spring Harb. Perspect. Med. 6, a025395 (2016). https://doi.org/10.1101/cshperspect.a025395
7. C. Crowe-McAuliffe, V. Murina, K. J. Turnbull, M. Kasari, M. Mohamad, C. Polte, H. Takada, K. Vaitkevicius, J. Johansson, Z. Ignatova, G. C. Atkinson, A. J. O’Neill, V. Hauryliuk, and D. N. Wilson, Nature Commun. 12, 3577 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23753-1
8. A. González-López, D. S. D. Larsson, R. K. Koripella, B. N. Cain, M. G. Chavez, P. J. Hergenrother, S. Sanyal, and M. Selmer, Sci. Rep. 14, 14253 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-64868-x
9. K. Kannan and A. S. Mankin, Ann. NY Acad. Sci. 1241, 33 (2011). https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06315.x
10. Y. Chadani, N. Sugata, T. Niwa, Y. Ito, S. Iwasaki, and H. Taguchi, The EMBO J. 40, e108299 (2021). https://doi.org/10.15252/embj.2021108299
11. D. N. Wilson and R. Beckmann, Current Opinion in Structural Biology 21, 274 (2011). https://doi.org/10.1016/j.sbi.2011.01.007
12. L. L. Randall, J. M. Crane, G. Liu, and S. J. Hardy, Protein Sci. 13, 1124 (2004). https://doi.org/10.1110/ps.03410104
13. P. Pfister, S. Jenni, J. Poehlsgaard, A. Thomas, S. Douthwaite, N. Ban, and E. C. Böttger, J. Mol. Biol. 342, 1569 (2004). https://doi.org/10.1016/j.jmb.2004.07.095
14. O. Trott and A. J. Olson, J. Comput. Chem. 31, 455 (2010). https://doi.org/10.1002/jcc.21334
15. N. M. O’Boyle, M. Banck, C. A. James, C. Morley, T. Vandermeersch, and G. R. Hutchison, J. Cheminform 3, 33 (2011).
https://doi.org/10.1186/1758-2946-3-33
16. C. R. Søndergaard, M. H. Olsson, M. Rostkowski, and J. H. Jensen, J. Chem. Theory Comput. 7, 2284 (2011). https://doi.org/10.1021/ct200133y
17. N. V. Khmil, V. G. Kolesnikov, and A. O. Boiechko-Nemovcha, Low Temp. Phys. 51, 96 (2025) [Fiz. Nyzk. Temp. 51, 104 (2025)]. https://doi.org/10.1063/10.0034652
18. N. V. Khmil, A. V. Shestopalova, V. G. Kolesnikov, and A. O. Boiechko-Nemovcha, Biophys. Bull. 51, 53 (2024).
https://doi.org/10.26565/2075-3810-2024-51-04
19. G. G. Zhanel, M. Dueck, D. J. Hoban, L. M. Vercaigne, J. M. Embil, A. S. Gin, and J. A. Karlowsky, Drugs 61, 443 (2001).
https://doi.org/10.2165/00003495-200161040-00003
20. G. P. Dinos, Br. J. Pharmacol. 174, 2967 (2017). https://doi.org/10.1111/bph.13936
21. A. Seffouh, R. Nikolay, and J. Ortega, Nucleic Acids Res. 52, 4111 (2024). https://doi.org/10.1093/nar/gkae199
22. N. Polacek and A. S. Mankin, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 40, 285 (2005). https://doi.org/10.1080/10409230500326334
23. J. Wei, A. S. Walker, and D. W. Eyre, J. Infect. Dis. 231, e713 (2025). https://doi.org/10.1093/infdis/jiae639
24. S. K. Wilcox, G. S. Cavey, and J. D. Pearson, Antimicrob. Agents Chemother. 45, 3046 (2001). https://doi.org/10.1128/AAC.45.11.3046-3055.2001
25. D. R. Gentry, S. F. Rittenhouse, L. McCloskey, and D. J. Holmes, Antimicrob. Agents Chemother. 51, 2048 (2007). https://doi.org/10.1128/AAC.01066-06
26. K. Miller, C. J. Dunsmore, C. W. Fishwick, and I. Chopra, Antimicrob. Agents Chemother. 52, 1737 (2008). https://doi.org/10.1128/AAC.01015-07
27. C. Gomes, S. Martínez-Puchol, D. Durand, A. Lluque, S. Mosquito, T. J. Ochoa, and J. Ruiz, Int. J. Antimicrob. Agents 42, 307 (2013). https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2013.05.012
28. S. T. Gregory and A. E. Dahlberg, J. Mol. Biol. 289, 827 (1999). https://doi.org/10.1006/jmbi.1999.2839
29. A. L. Prunier, B. Malbruny, D. Tandé, B. Picard, and R. Leclercq, Antimicrob. Agents Chemother. 46, 3054 (2002).
https://doi.org/10.1128/AAC.46.9.3054-3056.2002
30. A. Canu, B. Malbruny, M. Coquemont, T. A. Davies, P. C. Appelbaum, and R. Leclercq, Antimicrob. Agents Chemother. 46, 125 (2002). https://doi.org/10.1128/AAC.46.1.125-131.2002
31. E. B. Pichkur, A. Paleskava, A. G. Tereshchenkov, P. Kasatsky, E. S. Komarova, D. I. Shiriaev, A. A. Bogdanov, O. A. Dontsova, I. A. Osterman, P. V. Sergiev, Y. S. Polikanov, A. G. Myasnikov, and A. L. Konevega, RNA 26, 715 (2020). https://doi.org/10.1261/rna.073817.119
32. W. S. Champney and R. Burdine, Antimicrob. Agents Chemother. 39, 2141 (1995). https://doi.org/10.1128/AAC.39.9.2141
33. H. S. Chittum and W. S. Champney, Curr. Microbiol. 30, 273 (1995). https://doi.org/10.1007/BF00295501
34. T. Uchimura, D. S. Nakamura, E. M. Link, Y. Noguchi, S. Ōmura, T. Sunazuka, D. J. Greenblatt, and L. Zeng, Biochem. Pharmacol. 165, 79 (2019). https://doi.org/10.1016/j.bcp.2019.03.014
35. K. W. Tsang, P. Ng, P. L. Ho, S. Chan, G. Tipoe, R. Leung, J. Sun, J. C. Ho, M. S. Ip, and W. K. Lam, Eur. Respir. J. 21, 401 (2003). https://doi.org/10.1183/09031936.03.00050903
