Model study of the protein-ligand binding in the development of hypersensitivity to folic acid and its analogs

Анотація

Фолієва кислота (ФК) має важливе значення для різних метаболічних процесів, таких як синтез і відновлення ДНК, поділ клітини, виробництво еритроцитів та розвиток плода. Гіперчутливість до ФК та її аналогів проявляється різною симптоматикою та супроводжується задухою, шкірним висипом, свербіжем, кропив’янкою, набряками, шлунково-кишковими розладами, тахікардією та анафілаксією. Наразі механізм гіперчутливості до ФК та її аналогів вивчено недо-статньо. Однак відомо, що сироватковий альбумін людини (САЛ) є основним фармакокінетичним ефектором для бага-тьох речовин і лікарських препаратів, в тому числі ФК та її аналогів: 5-метилтетрагідрофолієвої кислоти (5-MTHF), тетрагідрофолієвої кислоти (THFA) і метотрексату (MTX). Сироватковий альбумін людини може взаємодіяти з цими сполуками й впливати на їх розподіл та метаболізм. Мета дослідження — вивчення енергетичних та топологічних характеристик нековалентних комплексів між САЛ та ФК і її аналогами для отримання більш повної інформації щодо потенційних механізмів виникнення реакцій гіперчутливості. Для пошуку найбільш енергетично сприятливих конформацій комплексів білок-ліганд на основі визначення найнижчої енергії зв’язування та локалізації ліганду застосовано моле-кулярний докінг. В якості док-мішені використано тривимірну структуру САЛ з білкової бази даних (PDB ID: 1AO6). Струк-тури лігандів (ФК, 5-MTHF, THFA та MTX) завантажено з відкритої хімічної бази даних Національного інституту здо-ров’я (PubChem). Доступна площа поверхні, об’єм та глибина ніши зв’язування ліганду визначено за допомогою Proteins Plus. Ідентифікація нековалентних взаємодій між САЛ та лігандами проведено за допомогою веб-інструментів PoseView та DoGSiteScorer. Показано, що досліджені комплекси САЛ-ліганд переважно стабілізуються гідрофобними взаємодіями та водневими зв’язками. Молекулярний докінг показав, що САЛ зв’язує ліганди в субдоменах IB, IIA та IIIA з енергією зв’язування менше ніж –10,0 ккал/моль. Визначення специ-фічних сайтів зв’язування в нових антигенних структурах (комплекс САЛ з лігандами) може бути корисним для оцінки енергетично сприятливого зв’язування епітопів цих антигенів із активними центрами антитіл IgE або рецепторами клітин імунної системи.